කැග්රිලින්ටයිඩ් යනු රුධිර ග්ලූකෝස් මට්ටම සහ ආහාර රුචිය නියාමනය කරන අග්න්‍යාශය මගින් ස්‍රාවය කරන හෝමෝනයක් වන ඇමයිලින් වල ක්‍රියාකාරිත්වය අනුකරණය කරන කෘතිම පෙප්ටයිඩයකි.එය ඇමයිනෝ අම්ල 38 කින් සමන්විත වන අතර ඩයිසල්ෆයිඩ් බන්ධනයක් අඩංගු වේ.කැග්රිලින්ටයිඩ් ඇමයිලින් ප්රතිග්රාහක (AMYR) සහ කැල්සිටොනින් ප්රතිග්රාහක (CTR) යන දෙකටම බන්ධනය වන අතර ඒවා මොළය, අග්න්‍යාශය සහ අස්ථි වැනි විවිධ පටකවල ප්‍රකාශිත G ප්‍රෝටීන් සම්බන්ධිත ප්රතිග්රාහක වේ.මෙම ප්රතිග්රාහක සක්‍රිය කිරීමෙන් කැග්රිලින්ටයිඩ් හට ආහාර ගැනීම අඩු කිරීමටත්, රුධිර ග්ලූකෝස් මට්ටම අඩු කිරීමටත්, බලශක්ති වියදම වැඩි කිරීමටත් හැකි වේ.කැග්රිලින්ටයිඩ් තරබාරුකම සඳහා විභව ප්‍රතිකාරයක් ලෙස විමර්ශනය කර ඇත, ශරීරයේ අතිරික්ත මේදය මගින් සංලක්ෂිත පරිවෘත්තීය ආබාධයක් සහ දියවැඩියාව, හෘද වාහිනී රෝග සහ පිළිකා ඇතිවීමේ අවදානම වැඩි වේ.කැග්රිලින්ටයිඩ් සත්ව අධ්‍යයන සහ සායනික අත්හදා බැලීම් වලදී හොඳ ප්‍රතිඵල පෙන්නුම් කර ඇති අතර, දෙවන වර්ගයේ දියවැඩියාව ඇති හෝ රහිත තරබාරු රෝගීන්ගේ සැලකිය යුතු බර අඩු වීම සහ ග්ලයිසමික් පාලනය වැඩිදියුණු කිරීම පෙන්නුම් කරයි.
රූප සටහන 1. AMY3R හා බැඳී ඇති කැග්රිලින්ටයිඩ් (23) හි සමලිංගික ආකෘතිය.(A) 23 හි N-පර්යන්තය (නිල්) සෑදී ඇත්තේ AMY3R හි TM වසමෙහි ගැඹුරින් වළලනු ලැබූ ඇම්පිපතික් a-helix මගින් වන අතර C-පර්යන්ත කොටසෙහි බාහිර සෛලීය කොටස බන්ධනය වන විස්තීරණ අනුකූලතාවයක් අනුගමනය කිරීමට පුරෝකථනය කර ඇත. ප්රතිග්රාහක.(29,30) 23 හි N-පර්යන්තයට සවි කර ඇති මේද අම්ලය, ප්‍රෝලීන් අවශේෂ (තන්තුකරණය අවම කරන) සහ C-පර්යන්ත ඇමයිඩ් (ප්රතිග්රාහක බන්ධනය සඳහා අත්‍යවශ්‍ය) සැරයටි නිරූපණයන්හි ඉස්මතු කර ඇත.AMY3R සෑදී ඇත්තේ CTR (අළු) මගින් RAMP3 (ප්රතිග්රාහක-ක්‍රියාකාරීත්වය වෙනස් කරන ප්‍රෝටීන් 3; තැඹිලි) බන්ධනයෙනි.ව්‍යුහාත්මක ආකෘතිය පහත සැකිලි ව්‍යුහයන් භාවිතයෙන් නිර්මාණය කර ඇත: CGRP හි සංකීර්ණ ව්‍යුහයක් (කැල්සිටොනින් ප්රතිග්රාහක වැනි ප්රතිග්රාහක; pdb කේතය 6E3Y) සහ 23 කොඳු ඇට පෙළේ (pdb කේතය 7BG0) apo ස්ඵටික ව්‍යුහයක්.(B) N-ටර්මිනල් ඩයිසල්ෆයිඩ් බන්ධනය, අවශේෂ 14 සහ 17 අතර අභ්‍යන්තර ලවණ පාලමක්, “ලියුසීන් සිපර් මෝටිෆ්” සහ අවශේෂ 4 සහ 11 අතර අභ්‍යන්තර හයිඩ්‍රජන් බන්ධනය ඉස්මතු කරමින් 23 විශාලනය කරන්න. (Kruse T, Hansen වෙතින් අනුවර්තනය JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. කැග්රිලින්ටයිඩ් සංවර්ධනය -Axing Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 අගෝස්තු 12;64(15):11183-11194.)
කැග්රිලින්ටයිඩ් හි සමහර ජීව විද්‍යාත්මක යෙදුම් නම්:
කැග්රිලින්ටයිඩ් හට ආහාර රුචිය සහ ශක්ති සමතුලිතතාවය පාලනය කරන මොළයේ කලාපය වන හයිපොතලමස් හි නියුරෝන වල ක්‍රියාකාරිත්වය වෙනස් කළ හැකිය (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).කැග්රිලින්ටයිඩ් හට කුසගින්න උත්තේජනය කරන ඔරෙක්සිජනික් නියුරෝන වල වෙඩි තැබීම වැළැක්විය හැකි අතර කුසගින්න මැඩපවත්වන ඇනරෙක්සිජනික් නියුරෝන සක්‍රීය කරයි.නිදසුනක් ලෙස, කැග්රිලින්ටයිඩ් හට ප්‍රබල ඔරෙක්සිජනික් පෙප්ටයිඩ දෙකක් වන නියුරොපෙප්ටයිඩ Y (NPY) සහ agouti-ආශ්‍රිත පෙප්ටයිඩ (AgRP) ප්‍රකාශනය අඩු කළ හැකි අතර, ප්‍රෝපියෝමෙලනොකෝටින් (POMC) සහ කොකේන් සහ ඇම්ෆෙටමින්-නියාමනය කරන ලද පිටපත (CART) ප්‍රකාශනය වැඩි කළ හැක. ඇනරෙක්සිජනික් පෙප්ටයිඩ, හයිපොතලමස් හි චාප න්‍යෂ්ටියේ (Roth et al., 2018, Physiol Behav).කැග්රිලින්ටයිඩ් ශරීරයේ ශක්ති තත්ත්වය සංඥා කරන හෝමෝනයක් වන ලෙප්ටින් හි තෘප්තිමත් බලපෑම වැඩි දියුණු කළ හැකිය.ලෙප්ටින් ඇඩිපෝස් පටක මගින් ස්‍රාවය වන අතර හයිපොතලමික් නියුරෝන මත ලෙප්ටින් ප්රතිග්රාහක සමඟ බන්ධනය කරයි, ඔරෙක්සිජනික් නියුරෝන නිෂේධනය කරයි සහ ඇනරෙක්සිජනික් නියුරෝන සක්‍රීය කරයි.කැග්රිලින්ටයිඩ් හට ලෙප්ටින් ප්‍රතිග්‍රාහකවල සංවේදීතාව වැඩි කළ හැකි අතර ජාන ප්‍රකාශනයට ලෙප්ටින්ගේ බලපෑම් මධ්‍යස්ථ කරන පිටපත් කිරීමේ සාධකයක් වන ට්‍රාන්ස්ක්‍රිප්ෂන් 3 (STAT3) හි සංඥා පරිවර්තකයේ සහ සක්‍රියකාරකයේ ලෙප්ටින්-ප්‍රේරිත සක්‍රිය කිරීමේ හැකියාව ඇති කරයි. .මෙම බලපෑම් ආහාර පරිභෝජනය අඩු කර බලශක්ති වියදම් වැඩි කර බර අඩු කර ගැනීමට හේතු වේ.
රූපය 2. Cagrilintide චර්මාභ්යන්තර පරිපාලනයෙන් පසු මීයන් තුළ ආහාර ගැනීම 23. (Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. දිගු-ක්‍රියාකාරී Amylin Analogue එකක් වන Cagrilintide සංවර්ධනය J Med Chem. 2021 අගෝස්තු 12;64(15):11183-11194.)
රුධිරයේ ග්ලූකෝස් මට්ටම පාලනය කරන හෝර්මෝන දෙකක් වන ඉන්සියුලින් සහ ග්ලූකොගන් ස්‍රාවය කිරීම නියාමනය කිරීමට කැග්රිලින්ටයිඩ් වලට හැකිය.කැග්රිලින්ටයිඩ් අග්න්‍යාශයේ ඇල්ෆා සෛල වලින් ග්ලූකොජන් ස්‍රාවය වීම වළක්වන අතර එමඟින් අක්මාව මගින් අධික ග්ලූකෝස් නිපදවීම වළක්වයි.Glucagon යනු ග්ලයිකෝජන් බිඳවැටීම සහ අක්මාව තුළ ග්ලූකෝස් සංශ්ලේෂණය උත්තේජනය කරන හෝමෝනයකි, රුධිරයේ ග්ලූකෝස් මට්ටම ඉහළ නංවයි.චක්‍රීය ඇඩිනොසීන් මොනොපොස්පේට් (cAMP) මට්ටම් සහ කැල්සියම් ප්‍රවාහය අඩු කරන නිෂේධන G ප්‍රෝටීන සමඟ සම්බන්ධ වී ඇති ඇල්ෆා සෛල මත ඇමයිලින් ප්රතිග්රාහක සහ කැල්සිටොනින් ප්රතිග්රාහක සමඟ බන්ධනය කිරීමෙන් කැග්රිලින්ටයිඩ් ග්ලූකොජන් ස්‍රාවය මර්දනය කළ හැකිය.කැග්රිලින්ටයිඩ් අග්න්‍යාශයේ බීටා සෛල වලින් ඉන්සියුලින් ස්‍රාවය කිරීම ප්‍රබල කළ හැකි අතර එමඟින් මාංශ පේශි සහ ඇඩිපෝස් පටක මගින් ග්ලූකෝස් අවශෝෂණය වැඩි දියුණු කරයි.ඉන්සියුලින් යනු අක්මාවේ සහ මාංශ පේශිවල ග්ලයිකෝජන් ලෙස ග්ලූකෝස් ගබඩා කිරීම ප්‍රවර්ධනය කරන හෝමෝනයකි, සහ ඇඩිපෝස් පටක වල ග්ලූකෝස් මේද අම්ල බවට පරිවර්තනය කිරීම, රුධිර ග්ලූකෝස් මට්ටම අඩු කරයි.කැග්රිලින්ටයිඩ් හට බීටා සෛල මත ඇමයිලින් ප්රතිග්රාහක සහ කැල්සිටොනින් ප්රතිග්රාහක සමඟ බන්ධනය කිරීමෙන් ඉන්සියුලින් ස්‍රාවය වැඩි දියුණු කළ හැකි අතර ඒවා cAMP මට්ටම් සහ කැල්සියම් ප්‍රවාහය වැඩි කරන උත්තේජක G ප්‍රෝටීන සමඟ සම්බන්ධ වේ.මෙම බලපෑම් මගින් රුධිර ග්ලූකෝස් මට්ටම අඩු කර ඉන්සියුලින් සංවේදීතාව වැඩි දියුණු කළ හැකි අතර එමඟින් දෙවන වර්ගයේ දියවැඩියාව වැළැක්වීමට හෝ ප්‍රතිකාර කිරීමට හැකිය (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
කැග්රිලින්ටයිඩ් අස්ථි සෑදීමට සහ නැවත අවශෝෂණයට සම්බන්ධ වන සෛල වර්ග දෙකක් වන ඔස්ටියෝබ්ලාස්ට් සහ ඔස්ටියෝක්ලාස්ට් වල ක්‍රියාකාරිත්වයට ද බලපෑම් කළ හැකිය.ඔස්ටියෝබ්ලාස්ට් නව අස්ථි න්‍යාසයක් නිපදවීමට වගකිව යුතු අතර ඔස්ටියෝක්ලාස්ට් පැරණි අස්ථි අනුකෘතිය බිඳ දැමීම සඳහා වගකිව යුතුය.ඔස්ටියෝබ්ලාස්ට් සහ ඔස්ටියෝක්ලාස්ට් අතර සමතුලිතතාවය අස්ථි ස්කන්ධය සහ ශක්තිය තීරණය කරයි.කැග්රිලින්ටයිඩ් ඔස්ටියෝබ්ලාස්ට් අවකලනය සහ ක්‍රියාකාරිත්වය උත්තේජනය කළ හැකි අතර එය අස්ථි සෑදීම වැඩි කරයි.කැග්රිලින්ටයිඩ් හට ඔස්ටියෝබ්ලාස්ට් මත ඇති ඇමයිලින් ප්රතිග්රාහක සහ කැල්සිටොනින් ප්රතිග්රාහක සමඟ බන්ධනය විය හැකි අතර එමඟින් ඔස්ටියෝබ්ලාස්ට් ප්‍රගුණනය, පැවැත්ම සහ අනුකෘති සංස්ලේෂණය ප්‍රවර්ධනය කරන අන්තර් සෛලීය සංඥා මාර්ග සක්‍රීය කරයි (කෝර්නිෂ් සහ වෙනත් අය, 1996, ජෛව රසායනික ජෛව විද්‍යාව රෙස් කොමියුනය. ).කැග්රිලින්ටයිඩ් ඔස්ටියෝබ්ලාස්ට් පරිණතභාවයේ සහ ක්‍රියාකාරීත්වයේ සලකුණක් වන ඔස්ටියෝකැල්සින් ප්‍රකාශනය වැඩි කළ හැකිය (කෝර්නිෂ් සහ වෙනත් අය, 1996, ජෛව රසායනික ජෛව විද්‍යාව රෙස් කොමියුනය.).කැග්රිලින්ටයිඩ් ඔස්ටියෝක්ලාස්ට් අවකලනය සහ ක්‍රියාකාරිත්වය වළක්වන අතර එමඟින් අස්ථි නැවත අවශෝෂණය අඩු කරයි.කැග්රිලින්ටයිඩ් හට ඔස්ටියෝක්ලාස්ට් පූර්වගාමීන් මත ඇමයිලින් ප්රතිග්රාහක සහ කැල්සිටොනින් ප්රතිග්රාහක සමඟ බන්ධනය විය හැකි අතර, ඒවා පරිණත ඔස්ටියෝක්ලාස්ට් වලට විලයනය වීම වළක්වයි (කෝර්නිෂ් සහ වෙනත්., 2015).ඔස්ටියෝක්ලාස්ට් ක්‍රියාකාරකම් සහ අස්ථි ප්‍රතිශෝධනය (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.) සලකුණක් වන ටාට්‍රේට්-ප්‍රතිරෝධී අම්ල පොස්පේටේස් (TRAP) ප්‍රකාශනය ද Cagrilintide මගින් අඩු කළ හැක.මෙම බලපෑම් මගින් අස්ථි ඛනිජ ඝනත්වය වැඩි දියුණු කිරීමට සහ ඔස්ටියෝපොරෝසිස් වැළැක්වීමට හෝ ප්‍රතිකාර කිරීමට හැකිය, අඩු අස්ථි ස්කන්ධය සහ අස්ථි බිඳීමේ අවදානම වැඩි වීම මගින් සංලක්ෂිත වේ (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
